Секрет долголетия ночницы.

Биологи уже давно считают, что продолжительность жизни животного определяется очень просто: чем оно больше, тем дольше живет.

Клеточный гомеостаз железа

Материалы по биологии и химии / Исследование системы гомеостаза железа и развития окислительного стресса методами математического моделирования / Клеточный гомеостаз железа

Страница 3

Гемосидерин - нерастворимая в воде молекула, присутствующая в лизосомах, и, по-видимому, являющаяся промежуточным продуктом деградации ферритина. Железо, хранящееся в комплексе с гемосидерином, гораздо менее доступно и менее эффективно в продукции свободных радикалов, чем в комплексе с ферритином.

Экспорт железа из клетки

Некоторые клетки млекопитающих, такие как энтероциты двенадцатиперстной кишки, макрофаги, гепатоциты и клетки центральной нервной системы обладают системой контроля экспорта железа. На данный момент в литературе известен только один экспортер железа - белок ферропортин. Этот транспортер переносит железо через клеточную мембрану в восстановленной форме. В плазме крови железо окисляется различными феррооксидазами прежде чем свяжется с трансферрином. Чаще всего в роли оксидазы выступает церулоплазмин, в случае энтероцитов - гефестин, а в случае астроцитов - гликозилфосфатидилинозитольная форма церулоплазмина, непосредственно взаимодействующая с ферропортином.

Регуляция клеточного гомеостаза железа

Система белков, участвующих в клеточном гомеостазе железа, регулируется на нескольких уровнях: транскрипции генов, стабильности мРНК, трансляции мРНК и посттрансляционной модификации белков.

Посттранскрипционный уровень регуляции наиболее хорошо изучен. Многие мРНК, кодирующие белки, вовлеченные в поддержание гомеостаза железа, содержат в нетранслируемой части последовательности IRE (iron-responsive element).

IRE - консервативные последовательности, образующие шпильки, с которыми взаимодействуют специальные регуляторные белки IRPs (iron regulatory proteins). IRE последовательности располагаются в 5’-нетранслируемых регионах (5’-UTR) мРНК таких белков как тяжелая и лёгкая субъединицы ферритина, ферропортин (FPN), ALAS-E (5-aminolevulinic acid synthase) и митохондриальная аконитаза. Образование IRE/IRP комплекса на 5’-UTR приводит к ингибированию ранних этапов трансляции. IRE также встречаются в 3’-нетранслируемой области (3’-UTR) мРНК таких белков как рецептор трансферрина первого типа (TfR1) и DMT1. Образование IRE/IRP комплекса на 3’-UTR приводит стабилизации мРНК [16, 17].

Всего на данный момент описаны два вида IRP белков: IRP1 и IRP2, которые являются ключевыми сенсорами цитоплазматического железа. При недостатке железа в клетке IRP связываются с IRE, ингибируя трансляцию с участием мРНК, содержащих IRE в 5’-UTR, и стабилизируя мРНК, содержащие IRE в 3’-UTR. Регуляция активности связывания IRP c IRE различна для IRP1 и IRP2. При недостатке железа в клетке IRP1 связывается с IRE с высокой аффиностью, а при повышении уровня железа в IRP1 собирается кластер 4Fe-4S, что приводит к утрате высокой аффинности и приобретению аконитазной активности. Повышение уровня активных форм кислорода приводит к разборке 4Fe-4S кластера, а, следовательно, к включению IRE-связывающей активности IRP1. Фосфорилирование IRP1 регулирует его активность, что является железо-независимым путем контроля [18, 16].

Несмотря на высокую гомологию IRP белков, IRP2 не проявляет аконитазной активности и не способен связывать 4Fe-4S кластер. Активность IRP2 регулируется на посттрансляционном уровне. В отличие от IRP1, IRP2 содержит определенную N-концевую последовательность, являющуюся сенсором железа. Три из пяти цистеинов этой последовательности координируют ион железа, а один из них способен окисляться, формируя дигидроцистеин, что приводит к убиквитинированию и последующей деградации с участием протеосом. N-концевая последовательность может связываться с гемом, индуцируя кислород-зависимое окисление и последующую деградацию IRP2 [19]. Активность IRP2 также регулируется фосфорилированием, что приводит к повышению аффинности связывания с IRE [18, 16].