Секрет долголетия ночницы.

Биологи уже давно считают, что продолжительность жизни животного определяется очень просто: чем оно больше, тем дольше живет.

Системный гомеостаз железа

Материалы по биологии и химии / Исследование системы гомеостаза железа и развития окислительного стресса методами математического моделирования / Системный гомеостаз железа

Страница 1

В среднем человек содержит 4 грамма железа. В нормальном состоянии 1-2 мг железа каждый день потребляется из пищи дуоденальными энтероцитами. Железо, абсорбированное энтероцитами, по мере необходимости поступает в плазму крови, где связывается с переносчиком - трансферрином. Если такой необходимости нет, то железо остается в энтероцитах и позже выводится из организма черех ЖКТ в составе клеток, отторгнутых по мере износа. Примерно 3 мг железа циркулирует в комплексе с трансферрином. Это железо потребляется многими клетками, в основном посредством TfR1-зависимого рецептор-индуцируемого эндоцитоза. Большая часть этого железа предназначена для развивающихся эритроцитов костного мозга, где оно потребляется со скоростью примерно 22 мг в день и используется для синтеза гемоглобина. Большая часть железа организма (65-70%) находится в циркулирующих эритроцитах. Старые или поврежденные красные кровяные клетки удаляются из циркуляции макрофагами ретикуло-эндотелиальной системы, где железо высвобождается из гемоглобина и экспортируется обратно в плазму или запасается в комплексе с ферритином. Клетки ретикуло-эндотелиальной системы высвобождают в плазму примерно 22 мг железа в день, что компенсирует потребление клетками костного мозга. Другие клетки потребляют железо из плазмы в небольшом количестве для синтеза железосодержащих белков, таких как гем-содержащие цитохромы и содержащие железо-серный кластер белки. Примерно 10-15% железа организма содержится в этих белках. Оставшиеся 20% содержатся в “запасниках”, преимущественно в макрофагах и гепатоцитах. Потеря железа организмом происходит за счет слущивания клеток кожи и слизистой, а также при кровопотере [23].

Системные регуляторы

Транспорт железа между описанными выше компартментами - строго контролируемый процесс, который может регулироваться в соответствии с потребностями организма. Отдельные клетки поддерживают должный внутриклеточный уровень железа, изменяя активность соответствующих белков на различных уровнях (см. 2.1.5. "Регуляция клеточного гомеостаза железа"). Помимо такой “внутренней” регуляции, клеточный транспорт железа может контролироваться извне системными регуляторами, что наиболее характерно для клеток ретикуло-эндотелиальной системы, клеток печени и энтероцитов тонкой кишки. Открытие новых регуляторов метаболизма железа, таких как белок гемохроматоза (HFE), гепсидин, гемоювелин (HJV) и TfR2 выявило сложность системы поддержания гомеостаза железа, но, в тоже время, помогло улучшить общее понимание работы этой системы. Как эти регуляторы взаимодействуют с системой транспорта железа в местах его абсорбции, использования и запасания, чтобы поддерживать баланс железа в организме будет описано ниже.

Ключевым моментом в понимании регуляции системного гомеостаза железа было открытие регуляторного белка гепсидина. Этот небольшой пептид синтезируется гепатоцитами и секретируется в плазму крови, где ингибирует экспорт железа из различных типов клеток в кровь. Продукция гепсидина понижается в ответ на стимулы, усиливающие экспорт железа из клеток (недостаток железа, высокий уровень эритропоэза) и повышается в состоянии, когда необходимо снизить экспорт железа в системное русло (избыток железа в крови, воспаление). Гепсидин способен непосредственно взаимодействовать с ферропортином на поверхности клеточной мембраны и индуцировать его вхождение в цитоплазму и последующую деградацию, понижая, таким образом, скорость экспорта железа из клетки [24]. На данный момент известно четыре регуляторных пути, контролирующих продукцию гепсидина: (1) регуляция в ответ на изменение общего уровня железа, (2) регуляция в ответ на изменение интенсивности эритропоэза, (3) регуляция в ответ на воспаление и (4) “обязательный” сигнальный путь (mandatory signaling pathway).

Как принято считать на данный момент, индикатором общего уровня железа в организме является степень насыщения трансферрина железом в плазме крови. Путь передачи этого сигнала на гепсидин ясен не до конца, хотя недавние работы по изучению взаимодействий трансферрина и HFE c TfR1 и TfR2 привели к гипотетической модели, в которой циркулирующее железо, связанное с трансферрином, влияет на формирование комплекса HFE с TfR2 на поверхности гепатоцитов. Этот комплекс способен увеличивать продукцию гепсидина, посредством пока неизвестного внутриклеточного сигнального пути [25, 26]. Рецептор трансферрина второго типа стабилизируется холотрансферрином, что приводит к увеличению количества TfR2 на клеточной мембране при повышении уровня этой формы белка [21, 22]. HFE и трансферрин связываются с рецептором трансферрина первого типа на частично перекрывающихся сайтах и конкурируют за связывание. Увеличение уровня холотрансферрина приводит к вытеснению HFE из комплекса с трансферрином, и, как следствие, к перемещению HFE из эндосом, содержащих TfR1, на плазматическую мембрану. Высвобождение TfR1 из комплекса с HFE приводит к усилению транспорта железа в клетку. HFE, вытесненный из комплекса с TfR1, связывается с рецептором трансферрина второго типа, формируя комплекс, предположительно передающий сигнал на гепсидин [27, 25, 26] (cм. Рис. 2