Секрет долголетия ночницы.

Биологи уже давно считают, что продолжительность жизни животного определяется очень просто: чем оно больше, тем дольше живет.

Модели протекания апоптоза

Материалы по биологии и химии / Роль митохондрий в апоптозе / Модели протекания апоптоза

На поверхности каждой клетки имеются «смертельные рецепторы», способные улавливать апоптические сигналы. Многие сигналы смерти поступают на митохондрию посредством белков семейства Bcl-2, таких, как белки Bid

и Bad

. Эти белки работают специфически.

Рисунок 4. Различные механизмы апоптоза

1.В некоторых клетках белок Fas

взаимодействует с трансмембранным белком, запуская тем самым программу смерти, что приводит к тримеризации Fas и формированию вызывающего клеточную смерть комплекса сигналов (DISC

-

death-inducing signaling complex). Этот комплекс так же называют апоптосомой, и он формируется путем объединения цитоплазматической области Fas, белка FADD

и прокаспазы 8, способной к созданию активного фермента - каспазы 8.

Затем, каспаза 8 взаимодействует с белком Bid и расщепляет его до концевого продукта - t-Bid, который, активизирует Bax или Bax-подобные белки, способствующие активизации и выходу цитохрома С (смотри рисунок 5). Bax претерпевает морфологические изменения, олигомеризуется и встраивается во внешнюю мембрану митохондрии. Это способствует быстрому освобождению цитохрома с. Вполне возможно, что Bax вставляется в митохондрию прежде, чем олигомеризуется. Эти события могут быть вызваны посредством взаимодействия Bax с белком Bid или прокаспазой-8 вкупе с белками Bid и tBid, а так же, могут быть подавлены путем прямого взаимодействия Bax с белками Bcl-2 и Bcl-XL. Bax-подобный белок «Bak» активируется через аналогичные механизмы.

Рисунок 5. Высвобождение цитохрома С белком Bax

Есть, так же, вариант, когда t-Bid может активизировать цитохром С самостоятельно, без взаимодействия с Bax, встраиваясь в мембрану митохондрии и, вкупе с белком - порином, образуя канал проводимости.

После этого, в цитозоле, цитохром С активизирует каспазу 9, путем связывания Apaf-1 с АТФ/дАТФ и прокаспазой 9 (о комплексе которых уже говорилось ранее). После чего идет дальнейшее развитие апоптоза, сопровождающееся образованием новых каспаз и разрушением клетки.

2.Каспаза 8 может так же инициировать сигнальный путь, который не зависит от митохондрии, путем активизирования дальнейшего каскада реакций с образованием новых каспаз.

3.Белки Bad и Bax, перемещаясь по митохондрии, так же могут вызвать апоптоз, получив сигнал независимой от рецепторов смерти. В здоровых клетках Bad фосфорилируется в ответ на присутствие в клетке некоторых каспаз, таких как, Akt, митоген-активирующаяся протеиновая киназа (MAPC), Erk, PKA (протеинкиназа-А), Rsks (MAPK-активизирующаяся киназа) и PAK (p21-активизирующаяся киназа 1). Проще говоря, апоптоз не запускается в ответ на пролиферацию (разрастание) клеток.

Связывание Bad с сильными антиапоптозными белками Bcl-xL и Bcl-2, находящимися на мембране митохондрии, инактивирует последние, что ведет к клеточной гибели. Однако, будучи фосфорилированным, Bad может образовывать комплекс с 14-3-3 белком в цитоплазме, предотвращая тем самым связь Bad с митохондриально локализованными Bcl-xL и Bcl-2 и, таким образом, подавляя апоптоз. Два фосфорилированных сериновых остатка встраиваются в белковую последовательность 14-3-3. Фосфорилирование каждого остатка - как результат изоляции Bad в цитозоле.

4.При апоптозе Bad является дефосфорилированным и перемещается в митохондрии, где связывается с Bcl-xL. Между тем, Bcl-xL замещает Bad на Bax, тем самым подавляя апоптоз.

Если Bcl-2 включает механизм выживания клеток, то Bax ускоряет апоптоз. Bcl-2 и Bax могут образовывать гетеродимеры (причем, в данном случае, способности Bax заглушаются, и клетка выживает). Предполагается, что соотношение белков Bcl-2 и Bax может быть главной клеточной способностью к апоптозу. (центральный рисунок).

Рисунок 6.

Комбинации гетеродимеров, усиливающих и подавляющих апоптоз

Гетеродимер Bax + Bax способствуют клеточной смерти (рисунок слева) так же, как и комплекс Bcl-2 + Bcl-xs (рисунок справа).

Для активности, подавляющей смерть, Bcl-2 и Bcl-xL должны сформировать димеры с протеином Вах, в то время как димеры с протеином Bad усиливают смерть.